复发性流产的中西医诊治策略与思考

作者:罗颂平
2015-11-30 阅读

复发性流产是临床常见的生殖问题。连续发生2-3次流产后,再次妊娠的流产率显著上升【1】 。此外,由于辅助生育技术的广泛开展,IVF-ET获得妊娠后发生胚胎停止发育、生化妊娠的情况亦增加,更引起医师与患者的高度关注。如何有效诊治复发性流产?是临床热点问题。

 

妊娠是一个复杂的生理过程。涉及夫妇双方,与生殖细胞、子宫环境、胚胎着床与发育、内分泌与免疫调节等多种因素相关。因此,发生流产后,需要从遗传、子宫形态、黄体支持、母胎免疫调节等多方面查找原因。而临床上仍有部分患者未发现明确的流产因素。

对于复发性流产,中医古籍有“滑胎”、“数堕胎”和“屡孕屡堕”等病名。《诸病源候论》已提出“母有疾以动胎”和“胎有不牢固以疾母”的观点。明代《景岳全书·妇人规》提出“父气薄弱”以致胎元不固。肾主先天,脾主后天,脾肾虚弱,冲任不固,则胎元失于固摄而殒堕。

对于复发性流产的治疗,中医强调补肾以固先天,健脾以养后天。具有较好的临床疗效。西医治疗以黄体支持为主,近年对母胎免疫和凝血问题高度关注,免疫治疗被广泛应用,并常使用免疫球蛋白、低分子肝素、皮质激素等,环孢素A亦有用于抑制母胎之间的免疫排斥。中华医学会生殖医学分会和围产医学分会共同拟定了“黄体支持与孕激素补充共识”【2】。欧洲亦制定了“防治先兆流产与复发性流产孕激素应用指南”【3】。但对于复发性流产的系统诊疗,仍存在不少有争议的问题,有待深入研讨并逐步达成共识。

 

一、复发性流产的病因筛查

复发性流产原因复杂。临床上许多发生多次流产的夫妇,会存在不止一种因素,也有一些患者经多方检查仍未发现异常,属于“不明原因”的流产。

1. 遗传因素:夫妇双方染色体和胚胎染色体检查,地域性高发遗传性疾病,如G6PD(蚕豆病)和地中海贫血;

2. 生殖细胞:男性精液分析和女性卵泡监测;

3. 子宫因素:子宫纵膈、双子宫、单角子宫、黏膜下肌瘤、子宫腺肌病等;

4. 内分泌因素:黄体功能、甲状腺功能、其他相关激素,如垂体泌乳素、胰岛素等;

5. 致畸因素:弓形体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒I、II型、微小病毒B19等;

6. 免疫因素:封闭抗体、TH1/TH2细胞因子、血型抗体、自身抗体(ACA、AOAb、ANA等)

7. 凝血因素:D-二聚体、血小板凝集、凝血功能、血液流变学等。

在诸多因素中,应注重胚胎质量和子宫环境,以及妊娠期内分泌与免疫调节。

 

二、中医病机与证候分布

历版《中医妇科学》教材对于“滑胎”病机的论述均以冲任损伤,胎元不固为总病机。其证候分布有明显特征。在广州和杭州两地先后对485例和598例住院安胎的患者进行中医证候分析。发现肾虚型分别占48.45%和25.3%;脾肾两虚型分别为35.67%和25.3%;血热型分别为10.11%和39.3%;外伤、血瘀型分别为3.92%和4.2%【4、5】。可见,肾虚、脾肾两虚和血热是复发性流产的常见证型,而临床所见的血热证,亦以阴虚内热居多。血瘀型可见于合并子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌症患者。

近年来,因多次流产清宫导致宫腔粘连者亦不少见。其中医病机为胎元不固复受金刃所伤,冲任不固,又瘀阻胞脉,互为因果。证型以血瘀为主,常兼夹肾虚、血虚、气虚,呈虚实夹杂之象。

 

三、复发性流产的防治

对于复发性流产的治疗,分为孕前治疗与孕后安胎两个阶段。患者在反复流产后,首先需要筛查流产的原因,并针对相关病因进行治疗。一般来说,孕前治疗需要3-6个月,此期应采取避孕措施。若男方精液指标异常,如精子前向运动的比例过低、畸形率过高、或DNA碎片过多,亦应同时进行诊治。若发现染色体异常(平衡易位、断裂等)、夫妇双方携带相同的遗传病基因(如同型地中海贫血),则需要做遗传咨询。

(一) 中医治疗

《景岳全书·妇人规》对于滑胎的治疗提出“预培其损”的治疗原则。主张孕前治疗与孕后安胎相结合。

1. 孕前治疗  根据辨病与辨证,以补肾健脾为主,先天与后天并重,兼顾清热、活血、散结、消癥。中药的作用机理可以体现在多方面,如改善卵泡质量与内膜容受性;改善黄体功能;调整免疫应答;改善血栓前状态;控制子宫肌瘤/子宫腺肌症/子宫内膜异位症等。

(1)补肾健脾:代表方为寿胎丸合四君子汤。中成药有滋肾育胎丸等。适用于肾虚、脾虚和脾肾两虚型。根据药效学研究【6】,具有上调母胎界面孕激素受体(PR)的表达,改善卵泡质量和黄体功能,提高子宫内膜容受性,提高封闭效应,舒缓子宫平滑肌等作用。

(2)养阴清热:代表方为保阴煎。中成药有孕康颗粒、固肾安胎丸等。适用于肝肾阴虚、阴虚阳亢、血热型。古代医家有“黄芩白术乃安胎圣药”之说。现代研究发现黄芩具有降低子宫平滑肌兴奋性的作用。而滋养肾阴的中药则有助于增加子宫内膜的厚度。养阴清热的中药亦有抑制和消除自身抗体的作用。

(3)活血散结:代表方为桂枝茯苓丸。中成药有桂枝茯苓胶囊、丹鳖胶囊、丹莪妇康煎膏等。适用于血瘀、气滞血瘀、肾虚血瘀型。临床常见于子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜异位症等。中药治疗的特色是既针对病灶消癥散结,又不抑制排卵。对于35岁以上的育龄妇女有积极的治疗意义。

孕前治疗以3-6个周期为宜。治疗期间,应收集四诊资料,观察证候改善情况。并注意监测卵泡发育、黄体功能、内膜厚度与血流指数。全面评估治疗效果。

2. 孕后安胎  再次妊娠后的安胎治疗,对于复发性流产的患者十分重要。治疗原则为固摄冲任。而肾主封藏,脾主统摄,故固摄冲任当以补肾健脾为本。寿胎丸为固摄安胎的首选方药。中成药可选滋肾育胎丸、孕康颗粒、固肾安胎丸等。而血热、血瘀等,皆可作兼证处理。合并子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜异位症者,孕期不可再用桂枝茯苓胶囊、丹鳖胶囊、丹莪妇康煎膏等。可以在固摄冲任的基础上,酌加丹参、鸡血藤、橘核、荔枝核等活血行气散结之品,不可用峻猛攻伐之妊娠禁忌药。

安胎治疗期间,应定期监测血清HCG水平,适时进行B超检查,了解胚胎发育情况。一般应治疗至妊娠12周左右。

(二)西医治疗【7】

以往的《妇产科学》教科书认为流产是一种自然淘汰的结果,故不主张保胎。近30年来,对于母胎免疫调节的研究成为热点。对胚胎染色体的检测亦受到重视,而染色体异常的发生率并未达到预估那么高。因此,对于复发性流产患者再次妊娠的安胎治疗逐渐被业界接受。

1. 内分泌治疗:针对黄体功能不全而进行黄体支持是安胎的基本措施。尤其是通过辅助生育技术获得妊娠,又有过自然流产者,往往采用双管齐下甚至三管齐下的方法,口服地屈孕酮或微粒化黄体酮,肌注黄体酮,阴道用孕酮片。且肌注的用量趋大。

若甲状腺功能低下,则使用左甲状腺素片(优甲乐);妊娠糖尿病则首选短效胰岛素治疗。

2. 免疫治疗:针对封闭抗体缺乏,通常在孕前进行白细胞免疫治疗。采用配偶或献血者白细胞进行多点皮下注射,一般是每隔3-4周做一次,孕后再进行加强免疫。治疗前必须对献血者进行体检,排除HIV阳性、梅毒、肝炎病毒携带等情况,方可采血分离白细胞给患者治疗。不能进行主动免疫治疗者,亦可在早孕阶段采用免疫球蛋白进行被动免疫治疗。

自身免疫抗体阳性者,孕前可采用皮质激素治疗。

3. 抗凝治疗:针对血栓前状态,使用阿司匹林、低分子肝素等。

 

    四、思考与对策

1. 治法、疗效与存在问题  近年来,诊治手段的进步确实为不少多次流产的夫妇解决了生育问题。然而,医生在诊治过程中会存在“偏见”,或存在“喜新忘旧”的倾向。在开展新技术、推广新治法的驱动下,忽略基本的因素,舍本求末。让病人做了大量的检查、治疗,却未必获得再次妊娠的成功。而大量使用黄体酮,甚至引起注射部分发生硬结、脓肿;连续使用低分子肝素,亦会导致肝功能损害。

2. 中药药效学研究的不足  中药在防治复发性流产方面积累了丰富的临床经验,亦研发了数个中药新药,在改善黄体功能和子宫内膜容受性,尤其是上调蜕膜PR方面有所突破;在提高封闭效应、提高TH2型细胞因子方面得到证实。从而得到业界的认同。然而,在养阴清热、活血消癥方面的药效学研究仍未有显著的进展。对于活血药物在早孕阶段的使用,亦缺乏安全性研究的依据。

3. 建议  在中医或中西医结合防治复发性流产方面进行多中心临床研究,并形成专家共识,以指导临床,提高疗效。进一步研究中药安胎的作用机理与安全性。使中药、中成药成为防治复发性流产安全、有效的必备药物。

 

参考文献

【1】 林其德主编. 现代生殖免疫学. 北京:人民卫生出版社,2006.p157

【2】 孙赟,刘平,叶虹,等. 黄体支持与孕激素补充共识. 生殖与避孕,2015,35(1):1-8

【3】 Schindier AE, Carp H, Druckmmann R, et al. European Progestin Club Guidelines for prevention and treatment of threatened or recurrent (habitual) miscarriage with progestogens. Gynecol Endocrinol, 2015,1017:459

【4】 岳明明,曾诚,罗颂平. 试论先兆流产的中医证型分布规律.中国中医药信息杂志,2002,9(8):5

【5】 傅萍,楼毅云,刘晓荣等. 598例先兆流产中医证型分布规律研究.中华中医药学刊,2010,28:492

【6】 曹蕾、罗颂平、欧汝强。补肾健脾中药复方对肾虚模型大鼠子宫内膜容受性的影响。中华中医药杂志,2011;26(5):1057-1061

【7】 陈建明,苗竹林. 复发性流产. 广州:广东科技出版社,2015

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